Una proteina in grado di decidere il destino delle cellule - Protezione della salute

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Una proteina in grado di decidere il destino delle cellule


Intervista a Roberto Amendola

Da uno studio italo-francese condotto tra l’IRCCS Fondazione Santa Lucia di Roma e l’Istituto Gustave Roussy di Parigi è emersa una nuova funzione di una proteina già conosciuta denominata APAF1, normalmente presente nelle cellule ma all'esterno del nucleo. La scoperta riguarda la capacità di questa proteina di impedire la proliferazione delle cellule tumorali, entrando nel nucleo, ed andando così ad interagire con il DNA. Il nuovo ruolo che APAF1 gioca in questo controllo è stato descritto nello studio pubblicato sulla rivista scientifica Molecular Cell. Del team di studiosi fa parte Roberto Amendola, biologo, della Sezione di Biomedicina del Dipartimento di Biotecnologie, Agro-Industria e Protezione della Salute (BAS) dell'ENEA.

 

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Fig.1. Laboratorio: da sinistra: Dr. D. E. Sallustio, assegnista ASI-MOMA, Dr. R. Amendola, Studentessa M. Artibani, Laurea Sc. Biologiche, UniRomaTre , Dr. E. Fratini, dottorando Biologia, UniRomaTre/ASI, XXIII Ciclo.


A quale tipo di risultati ci porta questa scoperta e perchè la radiobiologia dell'ENEA è stata importante per ottenerli?
E’stato possibile individuare uno dei meccanismi in grado di controllare la capacità delle cellule di sopravvivere e dividersi dopo aver subito un grave danno al DNA. La proteina APAF1, coinvolta come promotrice nel cosiddetto suicidio della cellula (apoptosi), è risultata coinvolta anche nel blocco della sua suddivisione. La scoperta potrebbe portare ad importanti implicazioni in medicina, qualora questo nuovo meccanismo venisse confermato su un numero sempre più vasto di casi clinici. In questo caso, “trovare” APAF1 nel nucleo, consentirebbe sia una diagnosi precoce, in quanto la sua presenza nucleare indica una prima precoce reazione della cellula, sia la possibilità di seguire il decorso della malattia o di un trattamento terapeutico, in quanto indica la persistenza dello stato cellulare di risposta al danno. L’esperienza dei laboratori dell'ENEA in radiobiologia, esperienza che può essere definita storica, ha permesso di caratterizzare ulteriormente questo nuovo ruolo di APAF1. Nel nostro lavoro, infatti, la scoperta iniziale di APAF1 nel nucleo in alcuni tipi di tumori al polmone non era stata completamente caratterizzata, anche perchè in antitesi al ruolo conosciuto di APAF1, di attivatore del suicidio della cellula al di fuori del nucleo.

Suicidio della cellula?
Tutte le cellule del nostro organismo sono esposte quotidianamente a molti di agenti che possono danneggiare il DNA, e quindi agire da cancerogeni, quali le radiazioni ionizzanti o sostanze chimiche presenti nell’aria. Questi attacchi producono danni al DNA, con conseguenze che possono essere anche drammatiche per l’equilibrio dei tessuti, paradossalmente anche se soltanto una singola cellula non è in grado di riparare i danni e riportare se stessa ad una condizione normale. Per fronteggiare tali attacchi esiste un meccanismo naturale di protezione, una sorta di “ronda” che controlla continuamente l'integrità del DNA, e avverte gli “operai del riparo”, se necessario. Quando un danno risulta irreparabile, una cellula sana, nella completezza delle sue funzioni, interrompe le sue divisioni e decide di suicidarsi per evitare di trasmettere il danno alle cellule figlie. La cellula che non riesce ad attivare questo meccanismo di suicidio, ormai comunemente chiamato dal greco “apoptosi”, rischia di trasmettere e moltiplicare l'effetto del danno alle cellule circostanti, arrivando a modificare il comportamento di interi tessuti. Faccio un esempio chiarificatore. In un incidente stradale, normalmente il conducente controlla lo stato della sua vettura, e la porta a riparare prima di poterla utilizzare di nuovo. Se il danno è troppo grande la automobile viene portata alla demolizione. Ma se l'auto sebbene danneggiata, continua la sua folle corsa, danneggia altre auto in transito, e provoca un incidente molto maggiore. Ecco, APAF1 stimola le cellule alla demolizione, piuttosto che continuare la folle corsa per andare a colpire le altre in cammino.

 

Esempio di traslocazione della proteina
Fig. 2. Esempio di traslocazione di una proteina dall’esterno (pannello di sinistra, in verde, nucleo in rosso), all’interno del nucleo (pannello di destra, la sovrapposizione della proteina in verde sul nucleo in rosso appare gialla). Microfotografia in fluorescenza, Zeiss Axioskop (R. Amendola). 


Come interviene?
Se il danno è irreparabile, la proteina determina il suicidio cellulare, e questo era il livello della conoscenza anteriore al nostro lavoro. Invece se il danno è difficile, ma non impossibile da riparare, APAF1 si trasferisce nel nucleo della cellula dove, a contatto con il DNA, blocca ogni divisione successiva. In altre parole, la presenza di APAF1 a contatto col DNA garantisce il perfetto funzionamento della “ronda” e impedisce alle cellule di “impazzire”, quindi di duplicare il loro DNA danneggiato e di trasformarsi in cellule tumorali. Sfruttando le conoscenze di radiobiologia abbiamo ulteriormente dimostrato questo meccanismo, dosando le dosi ed i tempi ottimali di sperimentazione in particolari modelli sperimentali, dove la proteina APAF1 era stata sperimentalmente inattivata.

Potrebbe esserci un’applicazione terapeutica a breve di questa scoperta?
Mettere o togliere una proteina all’interno di un sistema biologico animale superiore, a livello terapeutico è uno degli obiettivi principali e con maggiori possibilità di successo a cui gli scienziati di tutto il mondo cerca di arrivare. Ma è molto difficile, onestamente e personalmente è fuori dalle ipotesi del mio lavoro. Posso dire che, dal mio punto di vista, non vedo altra soluzione che un intervento a livello embrionale, che obiettivamente non ritengo praticabile.
D'altra parte, la manipolazione genetica è “pane quotidiano” nei nostri esperimenti. Si può immaginare un orologio di altri tempi con tutti gli ingranaggi strettamente collegati tra di loro. Per meglio comprendere come un singolo ingranaggio può alterare l’intero sistema in negativo o positivo, la sua manipolazione è la strumento che può dare la risposta più vicina alla realtà. Il problema principale di questa sperimentazione sono gli effetti secondari, e, soprattutto, la difficoltà nell’immaginare di poter modificare selettivamente un tessuto tumorale rispetto ad un tessuto sano. Senza considerare la plasticità della malattia tumorale, che tende a “difendersi” adattandosi ai trattamenti terapeutici. La cellula che prolifera può essere più facilmente attaccabile dalla chemio o radioterapia per esempio, ma un tumore tende, soprattutto nella sua parte più interna, a proliferare, a crescere con un ritmo estremamente lento, tale da minimizzare gli effetti delle terapie.
Ritengo che l'aspetto più importante di questo lavoro sia la conoscenza di una nuova funzione di APAF1 come proteina chiave nella decisone cellulare di non progredire verso una malattia degenerativa. A livello terapeutico dovremmo trovare delle condizioni particolari in cui, solo e soltanto nelle cellule malate, APAF1 traslocasse nel nucleo per bloccarne la crescita selettivamente. Questo tipo di sperimentazioni comporta uno sforzo di risorse umane ed economiche che non sono compatibili con la tipologia dei nostri laboratori. L’applicabilità risiede nel poter diagnosticare la malattia e seguire il decorso terapeutico analizzando oltre alla quantità anche la posizione cellulare di APAF1.

 

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